Discovery Studio虚拟筛选

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1. 介绍

虚拟筛选（Virtual Screening），即在进行生物活性筛选之前，利用计算机上的分子对接软件模拟目标靶点与候选药物之间的相互作用，计算两者之间的亲和力大小，以降低实际筛选化合物数目，同时提高先导化合物发现效率。

从原理上来讲，虚拟筛选可以分为两类，即基于受体的虚拟筛选（分子对接、分子动力学）和基于配体的虚拟筛选（结构相似度、药效团模型、QSAR）。

基于结构的药物设计技术在药物研发中起着非常重要的作用。在药物分子产生药效反应的过程中，药物分子要与靶标相互结合，首先需要两个分子充分接近，采取合适的取向，使两者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通过适当的构象调整，才能得到一个稳定的复合物构象。

基于结构的药物设计主要采用的是分子对接技术。分子对接就是把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。分子对接是从整体上考虑配体与受体结合的效果，能够较好避免其他方法中容易出现的局部作用较好而整体结合欠佳的情况。在药物设计中，分子对接方法主要用来从小分子数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子，进行药理测试，从中发现新的先导化合物；或者用于解释药靶之间的作用机制，并在得到作用模式的基础上指导化合物结构改造。

LibDock是 Discovery Studio软件常用的基于分子对接的虚拟筛选工具之一。用法简单，运行速度块，结果准确， Discovery Studio软件还具备多种结果打分机制。该对接方法首先会针对受体活性位点计算得到热区图，该热区图包含极性和非极性部分；接着不同构象的配体分子分别刚性地叠合至热区图以形成比较合适的相互作用；然后进行能量优化；最后保留打分较高的对接构象。

2. 步骤如下：

a. 准备分子对接体系；b. 执行分子对接计算；c. 分析配体对接结果。

2.1. 准备分子对接体系

将需要进行分子对接的蛋白导入软件中，首先利用Prepare Protein功能准备对接受体，使用Prepare Ligands功能准备配体（可选）。然后定义受体选择活性位点。

2.2 执行分子对接计算

打开LibDock程序，将受体和配体导入对应位置，Libdock支持多个配体与一个受体进行分子对接，只需将一个含有多个配体的文件导入input ligands即可。

仅需注意Docking Preferences、Conformation Method和Minimization Algorithm即可。

Docking Preferences：LibDock可以在四种不同的模式下进行对接：High Quality；Fast Search；Fast Search for SASA (Solvent Accessible Surface Area)；User Specified 。根据实际需要选择对应的对接方法，精确度从高到低，速度从慢到快。

Conformation Method：对接构象生成算法：FAST快速地提供了一系列不同的低能构象；BEST确保了化合物构象空间的最佳覆盖(需要更多的CPU时间)；CAESAR是一个非常快速的构象生成程序；None就不生成任何构象。

Minimization Algorithm：对接后用于执行原地最小化的算法。 原位最小化将消除受体-氢键冲突，这可能发生在LibDock，因此提高结果的质量。但是，它大大增加了对接时间。可用的选项是：Do not minimize, Smart Minimizer（建议）, Adopted Basis NR, Steepest Descent, Conjugate Gradient, Powell。

注：Do not minimize：不进行原位配体最小化；Smart Minimizer：智能最小化器：执行1000步最速下降，梯度容忍度RMS为3，然后进行共轭梯度最小化。建议在构象很差的情况下使用；Adopted Basis NR：采用基NR：将采用基牛顿-拉夫森(NR)算法应用于由最后位置的位移坐标所张成的坐标向量的子空间；Steepest Descent：在这个迭代过程的每一步中，坐标都在梯度的负方向上进行调整。它一般不收敛，但能迅速改善一个很差的构象；Conjugate Gradient：一种迭代方法，利用之前的最小化步骤历史以及当前的梯度来确定下一步。它具有较好的收敛特性，但当初始构象很差时，会出现数值溢出。

2.3 分析配体对接结果

对接完成后会有软件自动根据Libscore进行排序，我们可以点击表头进行排序，还可以右键-filter 来通过Libscore来筛选得分最高的前几名，或者前百分之比，或者分数大于某个值的配体集。

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